Инсульт с точки зрения доказательной медицины

И.Д. Стулин1, Р.С. Мусин1, Ю.Б. Белоусов2
1 –кафедра неврологии МГМСУ, г. Москва
2 –кафедра клинической фармакологии РГМУ, г. Москва

Инсульт - это серьезный источник финансовый нагрузки на органы здравоохранения во всем мире. Программы профилактики играют ключевую роль в снижении заболеваемости и предотвращении роста заболеваемости, связанной со старением населения. Большое значение имеет эффективная, действенная и быстрая диагностика инсульта и преходящего нарушения мозгового кровообращения. Установление конкретного типа и причины инсульта требуют применения методов визуализации и традиционных клинических обследований, так как это влияет на выбор лечения. В настоящее время наблюдается быстрый прогресс в лечении острого инсульта, профилактике и лечении его многочисленных осложнений, а также профилактике рецидивов и других тяжелых острых нарушений кровообращения. Однако лечение инсульта наиболее эффективно только в том случае, когда оно осуществляется специализированными службами помощи больным инсультом, имеющими соответствующую структуру и персонал с необходимым образованием, опытом, энтузиазмом и способностями быстро реагировать на изменение потребностей больного на всех этапах развития инсульта и восстановления после него.

Заболеваемость инсультом составляет 2,5 - 3 случая на 1000 населения в год, смертность - 1 случай на 1000 населения в год. Летальность в остром периоде инсульта в России достигает 35%, увеличиваясь на 12-15% к концу первого года после перенесенного инсульта. Постинсультная инвалидизация занимает первое место среди всех причин инвалидизации и составляет 3,2 на 10 000 населения. К труду возвращается 20% лиц, перенесших инсульт, при том что одна треть заболевающих инсультом - люди трудоспособного возраста. Таким образом, в России инсульт ежегодно развивается у 400 - 450 тыс. человек, примерно 200 тыс. из них погибают. В стране проживает более 1 млн. человек, перенесших инсульт, причем 80% из них являются инвалидами.

Несмотря на то, что решающее значение в снижении смертности и инвалидизации вследствие инсульта принадлежит первичной профилактике, существенный эффект в этом отношении дает оптимизация системы помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК), введение лечебных и диагностических стандартов для этих больных, включая реабилитационные мероприятия и профилактику повторных инсультов. Европейское регионарное бюро Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) считает, что создание современной системы помощи больным с инсультом позволит снизить летальность в течение первого месяца заболевания до уровня 20% и обеспечить независимость в повседневной жизни через 3 мес. после начала заболевания не менее 70% выживших пациентов.

Разработка и внедрение единых принципов ведения больных с ОНМК должны помочь оптимизировать диагностический подход и выбор лечебных мероприятий для обеспечения наилучшего исхода заболевания.

ВОЗ определяет инсульт как быстро развивающийся клинический синдром очагового (или генерализованного - при субарахноидальном кровотечении) нарушения функций мозга, длящийся более 24 ч или приводящий к смерти при отсутствии иных явных причин этого синдрома, кроме нарушения кровоснабжения.

Существуют три основных типа инсульта: ишемический (примерно 80%), первичное внутричерепное кровоизлияние (примерно 15%) и субарахноидальное кровоизлияние (примерно 5%) (рис. 1) [83]. В данной статье описываются первые два типа инсульта.

Рис. 1. Примерная частота трех основных типов инсульта и основных причин ишемического инсульта, по данным популяционных исследований [83]

Преходящее нарушение мозгового кровообращения (ПНМК) отличается от ишемического инсульта длительностью менее 24 ч – этот срок установлен произвольно), дифференциальной диагностикой (например, фокальные судороги чаще напоминают ПНМК, чем инсульт) и сложностью диагностики (диагностика ПНМК сложнее и почти целиком зависит от надежного сбора анамнеза, а не от клинических признаков и результатов визуализации). Пороговый срок 24 ч полезен для целей эпидемиологических исследований, так как его можно легко использовать в разных местах и в разное время. Однако при повторном наблюдении больного через 24 часа после появления симптомов, оптимальная клиническая практика заключается в рассмотрении "мозгового приступа" (по аналогии с "сердечным приступом"), который требует экстренных медицинских мероприятий и может разрешиться (через часы, дни, недели) или не разрешиться. Предложенное недавно разделение ПНМК и инсульта на основании результатов визуализации мозга не всегда эффективно для повседневной клинической практики (или для эпидемиологических исследований), поскольку этот подход требует наличия сходных технологий и оборудования во всем мире [1]. Если эти технологии будут отличаться или изменяться со временем, то ПНМК или инсульт в одной клинике могут отличаться от того, что считается ПНМК или инсультом в другой клинике или в другое время.

Примерно 50% ишемических инсультов и ПНМК вызываются, вероятно, атеросклеротическим тромбозом внечерепных и, реже, крупных внутричерепных артерий. Примерно 20% случаев вызываются закупоркой сосудов эмболами, имеющими внутрисердечное происхождение, а 25% являются так называемыми лакунарными инфарктами, вызванными, вероятно, закупоркой одной из мелких, глубоко расположенных прободных артерий мозга. Остальные случаи могут быть вызваны различными, значительно более редкими причинами (например, васкулитом) (рис. 1) [83]. Эти пропорции являются приблизительными, так как у одного больного (особенно у пожилых) может быть несколько причин инсульта (например, фибрилляция предсердий и стеноз сонной артерии), а в некоторых случаях причина может быть не найдена, даже после тщательного обследования. Атерому сосудов, питающих мозг (например, дуги аорты или базилярной артерии), не всегда легко визуализировать, по крайней мере, в повседневной клинической практике. Это тем более относится к популяционным эпидемиологическим исследованиям, в которых участвуют негоспитализированные больные.

Проблема инсульта в глобальном масштабе

В мировом масштабе инсульт занимает третье место среди причин смертности после ишемической болезни сердца и всех онкологических заболеваний. Две трети случаев смерти от инсульта происходят в развивающихся странах [49]. В 1990 г. инсульт также являлся причиной 3% всех случаев развития инвалидности в мире. К 2020 г. смертность от инсульта почти удвоится в основном в результате увеличения доли пожилых людей и будущих эффектов, связанных с существующей тенденцией распространения курения. Однако в исследования инсульта вкладывается значительно меньше средств, чем в исследования болезней сердца или онкологических заболеваний [60].

Методология

Был произведен расширенный поиск публикаций по инсульту в различных биомедицинских базах данных [2, 72, 89, 90, 91, 92].

Заболеваемость

Лишь в небольшом количестве популяционных исследований заболеваемости инсультом использовались достаточно надежные методы, позволяющие сопоставлять их результаты [11, 23, 45, 47, 68, 70, 74, 75]. Они свидетельствуют о минимальном различии этих регионов по заболеваемости инсультом, скорректированной с учетом возраста и пола [24, 70]. Хотя инсульт иногда бывает у детей и подростков, обычно он является болезнью пожилых людей. С возрастом заболеваемость постепенно увеличивается, и 3/4 всех случаев первого инсульта происходят после 65-летнего возраста [24, 70].

Для надежного сравнения характера распределения типов инсульта в разных популяциях достаточно большой доле больных, участвующих в исследованиях, должна проводиться визуализация очагов поражения, причем это обследование должно проводиться достаточно рано после появления симптомов, чтобы не пропустить случаи внутричерепного кровоизлияния. В исследованиях, проведенных до настоящего времени, частота и сроки проведения визуализации были далекиот оптимальных [43]. В любом случае в тех исследованиях, где доля больных, подвергавшихся визуализации мозга, была наибольшей, распределение разных типов инсульта было сходным [23, 24, 70].

Надежные, с методологической точки зрения, исследования, в которых бы изучались тенденции изменения заболеваемости инсультом со временем, еще более немногочисленны [6, 9, 24, 25, 39, 41]. Их результаты различаются, но в целом они свидетельствуют о минимальном изменении стандартизованных показателей заболеваемости инсультом за последние 2-3 десятилетия.

Смертность

Смертность от инсульта в странах, в которых можно получить стандартные свидетельства о смерти, сильно различается. В начале 1990-х гг. она была наименьшей в Европе, США, Австралии и Японии (и с тех пор продолжала постепенно снижаться), а в Южной Америке она была в 2-3 раза выше. В Восточной Европе и странах бывшего Советского Союза смертность от инсульта была на порядок выше и продолжает увеличиваться [62]. Однако надежность данных о смертности от инсульта ограничивается точностью свидетельств о смерти и отсутствием надлежащей информации о конкретном типе инсульта. Кроме того, смертность от инсульта среди населения в целом зависит от заболеваемости инсультом и от смертности больных; цифры смертности ничего не говорят о случаях инсульта, вызвавших инвалидность, но не смерть. Поэтому любое снижение смертности от инсульта среди населения в целом может объясняться уменьшением смертности больных и, вероятно, улучшением медицинского обслуживания или снижением тяжести инсультов.

Исход заболевания

Смерть в ранние сроки после инсульта обычно бывает вызвана осложнением самого поражения мозга (например, сдавливанием тканей, повреждением жизненно важных центров). Позже наиболее вероятной причиной смерти становятся вторичные осложнения (например, эмболия легочной артерии, инфекция). Примерно 30% больных умирают в течение года после инсульта. Восстановление после инсульта происходит благодаря нескольким взаимодействующим процессам. В первые часы и дни после инсульта они включают рассасывание очагов ишемического поражения и отека мозга и устранение сопутствующих заболеваний (например, инфекции), которые усиливают нарушение функций мозга, вызываемое инсультом. Позже потерянные функции мозга еще больше восстанавливаются благодаря "пластичности" нейронов, которые включаются в новые нейронные цепи, благодаря приобретению новых навыков путем тренировки, физиотерапии и лечебной физкультуры, а также благодаря изменению условий жизни больного. Среди больных, перенесших инсульт, почти половина остается зависимой от посторонней помощи. Однако исход болезни зависит от типа и причины инсульта (рис. 2).

Рис. 2. Доля больных, умерших, зависящих и не зависящих от посторонней помощи через 1 год после ишемического инсульта, в зависимости от его клинического типа и причины [53]

Надежные оценки прогноза для разных групп больных дают простые модели расчета, учитывающие возраст, доступность посторонней помощи, физическое состояние до инсульта, силу рук, способность ходить, а также способность говорить, по шкале Глазго (для определения степени тяжести комы) [16].

Факторы риска

Поскольку инсульт может иметь разные причины, спектр факторов риска для разных типов и подтипов инсульта должен быть разным. Однако в крупных проспективных исследованиях факторов риска редко делалось различие между разными типами инсульта, не говоря уже о подтипах ишемического инсульта. Наиболее распространенные факторы риска нарушений кровоснабжения – возраст, курение, наличие сахарного диабета и ожирения – в целом одинаковы для ишемического инсульта и для поражения других отделов артериального русла. Однако зависимость между артериальным давлением (АД) и риском инсульта более выражена, чем для риска развития ишемической болезни сердца [53]. Кроме того, в отличие от ишемической болезни сердца, риск инсульта в целом не зависит от концентрации холестерина в плазме крови [22, 54]. Риск инсульта повышен при наличии возможных источников эмболии в сердце (в том числе фибрилляции предсердий, порока клапанов, незаращения овального отверстия). Из них фибрилляция предсердий является самым важным источником из-за ее распространенности, относительно высокого риска инсульта и наличия во многих случаях причинно-следственной связи. В отношении незаращения овального отверстия информация значительно более противоречива [48].

В последние годы наблюдается повышенный интерес к новым факторам риска нарушений кровоснабжения, в том числе инсульта. Считается, что большинство этих факторов действуют путем ускорения развития атеросклероза. К ним относятся инфекции (например, Helicobacter pylori и Chlamydia pneumoniae), некоторые факторы воспаления и реологические характеристики (например, С-реактивный белок и фибриноген плазмы крови), уровень гомоцистеина в плазме крови и различные варианты генного полиморфизма [28, 33]. В настоящее время связь этих показателей с риском развития инсульта остается неопределенной, поскольку большинство проведенных исследований были небольшими по объему, а многие имели методологические недостатки. В отношении риска развития ишемической болезни сердца имеются более крупные и надежные исследования (и их обзоры); зависимость этого риска от некоторых маркеров воспаления и реологических характеристик более убедительна [17]. Однако четкая связь с другими новыми факторами риска, в том числе генетическими, в целом еще не подтверждена [18, 19, 42]. Гипотеза Баркера о том, что нарушения кровоснабжения у взрослых происходят из-за нарушений развития плода, все сильнее опровергается при рассмотрении результатов не конкретных работ, а систематизированных обзоров всех имеющихся данных [37].

Диагностика острого инсульта: роль визуализации мозга Клиническая диагностика до визуализации

Чем дольше не начинается лечение, тем меньше возможность достижения успеха. Острый инсульт – это состояние, требующее экстренных медицинских мероприятий, и врач должен быстро получить ответы на несколько вопросов:

Было ли появление симптомов внезапным?

Могут ли симптомы быть связаны с очаговым поражением мозга?

Насколько вероятна сосудистая природа поражения?

Специалисты ставят диагноз инсульта достаточно точно только на основании клинических данных, но в условиях общеврачебной практики и учреждений экстренной медицинской помощи до 20% больных с подозрением на инсульт впоследствии получают другой диагноз [55]. Кроме того, хотя балльная система оценки клинического состояния может быть полезна [34], без визуализации невозможно надежно отличить ишемический инсульт от кровоизлияния. Независимо от метода визуализации, рентгенолог должен знать точное время появления симптомов, чтобы правильно интерпретировать изображение.

Диагностика геморрагического инсульта

Самым надежным методом выявления острого кровоизлияния в течение первой недели заболевания является компьютерная томография (КТ). Обычно достаточно провести сканирование без увеличения разрешения. После этого срока мелкие очаги кровоизлияния теряют характерный белый (рентгенологически плотный) вид, и их можно легко принять за очаги ишемии. Поэтому если больной несвоевременно обращается за медицинской помощью, что возможно при слабых симптомах, или если врач не проведет вовремя сканирование, и в результате визуализация мозга будет проведена через две и больше недель после инсульта, то, по данным КТ, кровоизлияние можно перепутать с ишемией и может быть назначено неадекватное лечение [43, 77].

Магниторезонансная томография (МРТ) может ошибочно выявлять острое кровоизлияние в первые часы после инсульта, так как до появления характерных для кровоизлияния МРТ-признаков гематому можно принять за опухоль даже при использовании срезов, исключительно чувствительных к крови. После этого срока кровоизлияние надежно выявляется методом МРТ по характерному виду, которое изменяется по мере изменения очага кровоизлияния [8]. В частности, продукт расщепления гемоглобина – гемосидерин, который у большинства больных захватывается макрофагами, выглядит как темное (радиологически прозрачное) кольцо или пятно вокруг очага поражения. Таким образом, если больной обращается за помощью позже, чем через неделю после инсульта, и если важно знать природу инсульта (ишемия или кровоизлияние), которая влияет, например, на решение о применении антикоагулянтов, то следует провести МРТ с градиентной эхографией (Т2) [79].

Градиентная эхография также выявляет практически асимптоматические микроскопические кровоизлияния. Считается, что их наличие связано с повышенной рентгеновской плотностью белого вещества, с возрастом больного, с амилоидной ангиопатией, а также с риском кровоизлияния в будущем, но истинная клиническая значимость этих наблюдений неизвестна.

Диагностика ишемического инсульта

КТ может показать или не показать четкий очаг ишемии, но отсутствие изменений на томограмме еще не означает, что у больного нет инсульта. КТ занимает немного времени и может проводиться всем больным, независимо от их состояния. Ее значение для исключения кровоизлияния и опухоли значительно перевешивает любое недостаточное выявление ишемии. В первые часы после инсульта значительно важнее предотвратить ишемию, а не увидеть ее. Примерно в 50% случаев очаг ишемии методом КТ вообще не обнаруживается. Эта доля выше среди больных с малым инсультом (лакунарным или небольшими инфарктами коры и ствола мозга) и ниже среди больных с тяжелым инсультом (средними или крупными очагами ишемии коры мозга или мозжечка). Доля выявляемых ишемических инсультов также зависит от срока проведения КТ. В первые несколько часов видимы лишь немногие очаги ишемии [78], но через 1-7 дней они становятся видны как темные, рентгентранспарентные клиновидные образования (или круглые при лакунарном инфаркте) с эффектом масс-плюс. После этого срока примерно 20% очагов снова становятся невидимыми на несколько недель (затуманивание), а затем проявляются как размягчение мозга – сморщенное образование с плотностью спинномозговой жидкости, свидетельствующее о необратимом повреждении ткани [84].

МРТ (Т2) в целом не более эффективна, чем КТ; также наблюдается эффект затуманивания [51], и хотя cобнаруживается больше "дефектов", большинство из них, по-видимому, не имеют клинического значения. Однако внедрение МРТ с коррекцией диффузии (МКД) позволило расширить возможности применения МРТ для диагностики острого инсульта. МКД может за несколько минут выявить очаг ишемии или инфаркт как область яркого свечения (сильного сигнала), которая хорошо видна. Но даже при применении МКД некоторые инфаркты увидеть не удается. Некоторые обширные инфаркты иногда не визуализируются несколько дней, хотя доля необнаруживаемых инфарктов при применении МКД ниже, чем при проведении КТ. В клинической практике и в исследованиях МКД особенно полезно применять у больных со слабыми симптомами инсульта (у которых простая КТ или МРТ (Т2) вряд ли покажут очаг поражения) [76]. Этот метод также полезен для обследования больных с подозрением на рецидив инсульта (для отличия от ухудшения неврологических симптомов, вызванного сопутствующими заболеваниями) и для выявления множественных инфарктов в разных артериальных бассейнах, что свидетельствует об эмболии сердечного происхождения. Однако МРТ нельзя проводить больным с кардиостимуляторами, больным, страдающим клаустрофобией, и больным, находящимся в очень тяжелом состоянии; поэтому этот метод не столь универсален, как КТ.

Лечение острого инсульта

Эффекты лечения острого инсульта, подтвержденные в рандомизированных исследованиях, перечислены в табл. 1 [30].

Таблица 1. Благоприятный эффект лечения инсульта в популяции, состоящей из 1 млн. человек, среди которых за 1 год может произойти 2400 случаев первого или повторного инсульта [51]

Лечение	Эффекты в исследованиях		Эффекты в популяции		Рекомендации по применению
снижение относительного риска, %	количество предотвращенных случаев смерти или инвалидности на 1000 пролеченных больных	количество больных, которое может получить лечение, % от 2400	количество пролеченных больных, избежавших смерти и инвалидности
Госпитализация в отделение инсультов	9	56	1920(80%)	107	Проводить всем
Аспирин	3	12	1 900 (80%)	23	Назначать всем при ишемическом инсульте
Тромболитики внутривенно	10	63	240 (10%)	15	Очень выборочно внутривенно 70%	40	25	15	7
Варфарин при фибрилляции предсердий	67	24	16/small>	6

Примечание. Все значения приблизительны; а - примерное среднее значение; многие больные имеют более высокий риск и многие - более низкий риск. б - рассчитано из колонок 1 и 2. в - рассчитано из колонки 3. Эти средства также снижают риск острых коронарных осложнений независимо от хирургического вмешательства.

В чем заключается риск после развития ишемического инсульта и преходящего нарушения мозгового кровообращения?

Упоминаемые цифры частоты повторного инсульта – 5% в год (в первый год – до 10%), частоты инфаркта миокарда – 3% в год, суммарной частоты инсульта, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин – 7% в год [82]. Но эти цифры получены в ранних исследованиях, в которых больных по разным причинам не наблюдали в течение всего срока после нарушения мозгового кровообращения, и самые ранние осложнения пропускались. Теперь стало известно, что, например у 10% больных, госпитализируемых по скорой медицинской помощи с ПНМК, в течение 90 дней развивается инсульт даже при назначении стандартной терапии [40]. Повторный анализ результатов Проекта исследования инсульта в округе Оксфордшир (Oxfordshire Community Stroke Project) показал, что риск инсульта в первые 90 дней может достигать 12% [80]. Стало очевидно, что для достижения максимального эффекта необходимо провести обследование и начать лечение как можно скорее.

Применение антитромбоцитарных препаратов после ишемического инсульта и ПНМК

Применение аспирина (самый недорогой кишечнорастворимый аспирин в РФ – Тромбо АСС, Ланнахер) снижает относительный риск тяжелых острых сосудистых осложнений: инсульта – примерно на 20%, инфаркта – на 25, а суммарно инсульта, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин – примерно на 20%. Наиболее эффективной дозой является доза 75-150 мг/сут. О применении меньших доз данных недостаточно, а увеличение дозы не усиливает эффекта, но вызывает больше неблагоприятных явлений [3].

Существуют ли какие-либо лучшие антитромбоцитарные препараты?

Добавление к аспирину дипиридамола (Курантил, Берлин.Хеми) может еще больше снижать риск инсульта (но не риск инфаркта миокарда), и в настоящее время проводятся дополнительные исследования этой комбинации [3]. Иногда при развитии у больного острого ишемического нарушения мозгового кровообращения на фоне приема аспирина ("неэффективность аспирина" или лучше – "обострение на фоне приема аспирина"), к аспирину добавляют дипиридамол, но такой подход не имеет строгого клинического подтверждения.

Клопидогрель (Плавикс, Санофи.Синтелабо) может быть несколько более эффективен, чем один аспирин [31]. При нестабильной стенокардии комбинация Плавикса с аспирином более эффективна, чем один аспирин [71], и экономически более целесообразна [87]. В настоящее время эта комбинация испытывается при ишемическом инсульте.

Пероральные антикоагулянты (Варфарин Никомед, Никомед)

У больных с ишемическим инсультом или ПНМК, имеющих синусовый ритм, длительное применение антикоагулянтов не имеет достоверных преимуществ перед аспирином [29, 72]. Однако у больных с фибрилляцией предсердий эти препараты снижают риск инсульта по сравнению с контролем примерно на 2/3 и определенно превосходят по эффективности один аспирин [32]. Больные с ПНМК или малым ишемическим инсультом могут начать принимать пероральные антикоагулянты примерно через сутки после появления симптомов, но у больных с более обширным инсультом прием этих препаратов следует отложить на 1-2 нед. Целью лечения является достижение международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 (диапазон 2,0-3,0) [65]. У больных с фибрилляцией предсердий, которые по каким-либо причинам не могут принимать антикоагулянты, благоприятный эффект может дать аспирин [3].

Артериальное давление

Уже давно известно, что снижение АД уменьшает риск развития первого инсульта [14]. Недавно проведенное исследование PROGRESS показало, что то же относится и к вторичной профилактике инсульта (как ишемического, так и геморрагического), несмотря на теоретическую возможность развития инсульта при чрезмерном снижении АД [52]. Ранее выполненные исследования были недостаточно крупными, или их результаты могли рассматриваться только как предварительные [69]. Снижение систолического/диастолического АД на 9/4 мм рт.ст. сопровождается уменьшением относительного риска развития инсульта примерно на четверть независимо от исходного АД, хотя без лечения относительный риск развития инсульта при более высоком давлении крови повышен. Таким образом, у больных с исходно повышенным давлением крови уменьшение абсолютного риска инсульта при снижении давления выражено сильнее, и соответственно для предотвращения 1 случая инсульта требуется провести лечение меньшего количества больных. В исследовании PROGRESS испытывался препарат периндоприл (Престариум, Сервье) и его комбинация с индапамидом (Арифон, Сервье) (комбинация периндоприла и идапамида – Нолипрел, Сервье), а обнаруженное снижение риска развития инсульта соответствовало тому, что ожидалось, исходя из результатов эпидемиологических исследований. Другими словами, не было обнаружено никакого дополнительного эффекта препаратов, помимо эффекта, обусловленного снижением АД. Аналогичные препараты этой группы, вызывающие такое же снижение АД, вероятно, будут так же влиять на риск инсульта, хотя возможность экстраполяции этих данных на ?-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и другие группы препаратов не столь ясна. Понятно, что при снижении АД у конкретных больных, особенно у больных с поражением сонных артерий, необходимо учитывать возможные неблагоприятные лекарственные реакции, но в целом чем ниже АД, тем лучше. При отсутствии непереносимых неблагоприятных лекарственных реакций давление можно снизить, вероятно, до 130/70 мм рт. ст. Снижение АД можно начинать после окончания острой фазы инсульта, вероятно, через 1-2 нед. после появления симптомов, и следует начинать постепенно. В настоящее время проводятся исследования эффектов снижения АД на ранних сроках после развития инсульта.

Холестерин

Хотя повышенная концентрация холестерина, по-видимому, не сопровождается повышенным риском инсульта, снижение этой концентрации определенно уменьшает этот риск [35]. Уменьшение концентрации холестерина на 20% снижает, примерно, на четверть суммарный риск развития инсульта, инфаркта миокарда и потребности в операциях на сосудах. Уровень холестерина можно контролировать с помощью статинов. Например, симвастатин хорошо переносится в дозе 40 мг/сут при отсутствии у больных острых заболеваний печени или мышц. Снижение относительного риска практически не зависит от исходного уровня холестерина, если он выше 3,5 ммоль/л.

Каротидная эндартерэктомия

Риск инсульта на той же стороне мозга, на которой имеется симптоматический стеноз сонной артерии, тем выше, чем более выражен стеноз. При прогрессировании стеноза артерия дистальнее участка поражения спадается, и риск инсульта максимален при появлении симптомов стеноза. Учитывая, что риск инсульта при проведении хирургических операций не превышает приблизительно 7%, каротидная эндартерэктомия является оправданным (хотя и дорогостоящим) способом лечения больных со стенозом >70% просвета артерии (по данным американского исследования NASCET – North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial) или >80% (по данным европейского исследования). Однако больные должны мириться с некоторым риском самой операции ради долгосрочного благоприятного эффекта почти полного устранения высокого риска ипсилатерального ишемического инсульта [57].

Принятая в настоящее время стандартная практика заключается в проведении внутрисосудистой ангиограммы сонной артерии для оценки степени стеноза. Однако задержка лечения, связанная с ожиданием госпитализации, риск проведения ангиографии у пожилых людей (основной группы больных, имеющих симптоматические заболевания сосудов) и значительное развитие неинвазивных методов визуализации сосудов привели к тому, что многие клинические центры прибегают к альтернативным стратегиям. Поскольку все исследования эффективности хирургического лечения основывались на внутрисосудистой ангиографической оценке стеноза сонной артерии, любой метод, используемый вместо этого, должен быть аккуратно сопоставлен с внутрисосудистой ангиографией. В противном случае больным может быть отказано в проведении эндартерэктомии, даже если она им необходима, либо будет проведена ненужная операция.

Цветная ультразвуковая допплерография (УЗДГ) в опытных руках и на современном оборудовании является быстрым, практичным, недорогим и надежным способом выявления поражений сонной, позвоночной и подключичной артерий [86]. Имеющиеся немногочисленные данные [58] позволяют предположить, что по сравнению с "золотым стандартом" – катетерной ангиографией – МРТ-ангиография имеет тенденцию к преувеличению степени стеноза, КТ-ангиография имеет тенденцию к недооценке, а цветная УЗДГ занимает золотую середину. Поэтому разумной стратегией представляется начальное проведение УЗДГ, а затем, при подозрении на сильный стеноз, подтверждение его другими неинвазивными методами (МРТ- или КТ-ангиографией или повторным УЗДГ), выполняемыми другим врачом. При расхождении результатов следует провести обследование с использованием третьего неинвазивного метода, и обычно это позволяет точно определить степень стеноза. Кроме того, любое небольшое снижение точности анализа при применении неинвазивных методов значительно перевешивается риском осложнений при проведении внутрисосудистой ангиографии артерий.

Решение о проведении хирургической операции зависит не только от степени стеноза артерии, но и от баланса других факторов, определяющих риск для больного при проведении операции и при отсутствии хирургического лечения [59]. Еще следует выяснить, не будут ли ангиопластика и шунтирование столь же эффективны и надежны, как эндартерэктомия [12], и в настоящее время проводятся соответствующие иссле дования [38].

Гормональная терапия

Сейчас имеются достаточно надежные результаты рандомизированных исследований, которые свидетельствуют о том, что проведение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин в менопаузе, независимо от наличия у них в анамнезе заболеваний сосудов, повышает риск развития инсульта и венозной тромбоэмболии и может повышать риск появления инфаркта миокарда [5]. У женщин, уже перенесших инсульт или ПНМК, долгосрочный абсолютный риск при проведении ЗГТ обычно превышает возможное благоприятное действие. Поэтому у большинства женщин, имеющих в анамнезе нарушения мозгового кровообращения, следует избегать проведения ЗГТ, если только это не продиктовано серьезными причинами.

Образ жизни

Несомненная эффективность медикаментозного и хирургического лечения не должна отодвигать на задний план изменение образа жизни, которое дает дополнительный положительный эффект, причем более приятным и недорогим способом, хотя и требующим некоторых усилий больного. В настоящее время нет результатов рандомизированных исследований (которые очень трудно получить), которые бы подтверждали, что прекращение курения, снижение массы тела, регулярные физические упражнения, снижение потребления алкоголя и оптимизация диеты (уменьшение потребления соли и насыщенных жирных кислот) снижают риск заболеваний сосудов, но, скорее всего, все эти меры являются действенными.

Прием лекарств

Ранее ничем не болевший человек, перенесший малый ишемический инсульт или ПНМК, вероятно, будет шокирован, когда ему предложат принимать сразу три лекарства (аспирин, симвастатин и индапамид), а может, даже сразу 5 (плюс периндоприл и клопидогрель) в течение всей оставшейся жизни, а еще предложат провести операцию на сонной артерии. Врач должен предлагать все средства лечения тактично, зная все большие и малые риски и преимущества лечения, и быстро – в день обращения больного или максимум в течение недели после этого из-за высокого риска раннего повторения инсульта. Возможно, препараты следует назначать не все сразу, а по очереди, чтобы правильно определить причину ранних неблагоприятных лекарственных реакций.

Интегрированный подход к удовлетворению потребностей больного

Службы помощи больным инсультом должны включать как подразделения для лечения острых состояний, так и подразделения реабилитации. Важной задачей является достижение максимального восстановления больного и максимальное снижение риска осложнений и рецидивов с помощью медикаментозных, хирургических и физических методов лечения. Тактика лечения в разных клиниках сильно различается, что, вероятно, объясняется слишком небольшим числом методов лечения, достаточно хорошо изученных в рандомизированных контролируемых исследованиях. Идея заключается в том, чтобы определить наилучшее лечение и обеспечить, чтобы его получали все подходящие для этого больные.

Специализированные клиники для ведения инсультов

Больного с острым инсультом, ПНМК или каким-либо заболеванием, напоминающим эти состояния, нужно немедленно доставить в специализированную клинику помощи больным инсультом, которая должна обеспечить интегрированный подход к удовлетворению возникающих у больного потребностей (рис. 4) [72]. В зависимости от состояния больного это может включать: быстрое и точное установление клинического и радиологического диагноза; немедленное медикаментозное (или хирургическое) лечение; общий уход для снижения риска осложнений и лечения сопутствующих заболеваний; подробное обследование специалистами разного профиля (врач, физиотерапевт, логопед); реабилитация, в ходе которой больной и специалисты согласовывают кратко- и долгосрочные цели восстановления функций лечение для снижения риска рецидива острых нарушений кровоснабжения.

Рис. 4. Компоненты полномасштабной службы помощи больным инсультом

Идея предоставления полномасштабной помощи больным инсультом в одном месте представляется привлекательной, хотя точная структура такой службы может зависеть от местных условий, политики, финансирования, а также желаний больных и врачей. Например, объем помощи больным инсультом в амбулаторных условиях, в клинике или реабилитационном центре будет сильно зависеть от возможностей конкретной системы здравоохранения, а также от состояния функций больного (рис. 3).

Рис. 3. Рекомендации по вторичной профилактике инсульта после инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения

Примечание: иАПФ – ингибитор ангиотензин.превращающего фермента; МНО - международное нормализованное отношение; НЛР – неблагоприятные лекарственные реакции. Имеющиеся данные подтверждают применение следующих комбинаций: а - аспирин + клопидогрель у больных с нестабильной стенокардией и изменениями ЭКГ или ферментов; б - варфарин + аспирин у больных с протезом сердечного клапана; в - следует с осторожностью снижать давление у больных с ортостатической гипотонией, нарушением функций почек или выраженным стенозом сонной артерии; г - рассмотреть возможность применения совместно с варфарином или дигоксином; д - четких подтверждений в рандомизированных исследованиях нет, но большинство авторов считают, что эта стратегия должна быть эффективной (также см. табл. 2).

Больные со слабыми или преходящими симптомами, могут получать лечение в учреждениях экстренной медицинской помощи, где их проконсультируют специалисты, возможность визуализации мозга и сосудов и другие обследования. В качестве альтернативы эти услуги могут предоставляться вне очереди амбулаторно, хотя некоторая задержка между появлением симптомов, диагностикой и началом лечения неизбежны. Существует баланс между предоставлением равных услуг всем, кто в них нуждается, и риском развития у больного осложнений, которых можно было бы избежать при своевременном обследовании.

Клиническое лечение должно осуществляться в клиниках по лечению инсультов, имеющих опытных специалистов, которые могут координировать все компоненты лечения. Систематизированные обзоры (мета-анализы) результатов рандомизированных исследований дают надежные подтверждения того, что такой подход снижает смертность и улучшает восстановление функций [72]. Более того, широкое распространение клиник по лечению инсультов позволяет предотвратить большее число случаев смерти и инвалидности, чем применение тромболитиков (табл. 1). Но если рассматривается вопрос о применении тромболитиков, то это потребует образования населения и обучения семейных врачей, парамедиков, хорошо организованной системы быстрой госпитализации в клинику при подозрении на острый инсульт, эффективно работающей группы специалистов по лечению инсульта (которая будет вести больного после его доставки в клинику), оборудования для визуализации и ухода за больными для решения проблем в течение минут [61].

Исчерпывающие характеристики клиник по лечению инсультов, обеспечивающие их эффективную работу, не ясны [46]. В клиниках по лечению инсультов, включенных в систематизированные обзоры, тромболитики или другие медикаменты не использовались регулярно и не проводился активный контроль физиологических показателей. Список возможных постинсультных нарушений физиологических показателей, неврологических и общих осложнений, которые необходимо ожидать, предотвращать, выявлять и эффективно лечить, представлен в табл. 3, 4 и 5 [4, 10, 36, 56, 64, 72, 80]. Неспособность справиться с этими поздними последствиями инсульта может свести на нет любые благоприятные эффекты медикаментозной терапии острого состояния.

Контроль и лечение нарушенных физиологических показателей. Во многих исследованиях показана связь между нарушением физиологических параметров (например, температуры тела, уровня глюкозы крови) вскоре после инсульта и неблагоприятным прогнозом заболевания. Если эти нарушения обнаруживаются постоянно и являются независимыми прогностическими факторами (т.е. связь с исходом заболевания не объясняется зависимостью от других прогностических факторов, например возраста или тяжести инсульта), то вероятность причинно-следственной связи возрастает. Такие наблюдения привели некоторых авторов к внедрению методов лечения, направленных на нормализацию нарушенных физиологических показателей (табл. 3, 4 и 5). Врачи часто проявляют меньше изобретательности при рассмотрении возможного с биологической точки зрения вреда от такого вмешательства, чем при поиске обоснований благоприятного эффекта. Если методы лечения могут вызвать неблагоприятные эффекты или стоят очень дорого, то они, вероятно, должны быть изучены в рандомизированных исследованиях для оценки соотношения риск-польза. Таких исследований было проведено немного, хотя некоторые еще продолжаются. Иногда нарушение показателя просто означает, что у больного появилось осложнение, например повышение температуры в результате инфекции или венозной тромбоэмболии. Поэтому лечение, направленное только на нормализацию показателей, может быть не очень эффективно, если не выявлена и не устранена причина их нарушения.

Интенсивность контроля физиологических показателей и осложнений у больных в разных клиниках по лечению инсультов сильно отличается. С одной стороны, в отделениях реанимации таких клиник каждому больному следовало бы выделить индивидуальный медсестринский пост, проводить активный контроль АД и внутричерепного давления, а также интенсивное лечение обнаруженных нарушений. С другой стороны, иногда у больных проверяют только пульс, температуру тела, АД и тяжесть комы по шкале Глазго. Хотя контроль может казаться достаточно безобидным, инвазивные процедуры сопровождаются риском развития неблагоприятных явлений (например, инфекции), или проводятся потенциально опасные процедуры (например, интенсивное снижение АД). В небольшом исследовании показано, что разумное сочетание неинвазивных методов контроля и использование стандартных протоколов лечения нарушенных физиологических показателей могут снижать частоту раннего ухудшения неврологического статуса [20].

Клиники по лечению инсультов должны создать условия, в которых отношение и знания персонала и повседневная практика работы обеспечивают эффективную профилактику, лечение и уход за всеми больными, которым это может быть проведено, а в идеальном случае в этих клиниках должны оцениваться еще не изученные методы лечения. Для оптимизация работы таких клиник и, соответственно, результатов лечения больных необходимы рекомендации и протоколы, учитывающие местные условия, интегрированные системы медицинской помощи, обучение персонала и системы обеспечения и контроля качества.

Abstract

Stroke is a major public.health burden worldwide. Prevention programmes are essential to reduce the incidence of stroke and to prevent the all but inevitable stroke epidemic, which will hit less developed countries particularly hard as their populations age and adopt lifestyles of the more developed countries. Efficient, effective, and rapid diagnosis of stroke and transient ischaemic attack is crucial. The diagnosis of the exact type and cause of stroke, which requires brain imaging as well as traditional clinical skills, is also important when it will influence management. The treatment of acute stroke, the prevention and management of the many complications of stroke, and the prevention of recurrent stroke and other serious vascular events are all improving rapidly. However, stroke management will only be most effective when delivered in the context of an organized, expert, educated, and enthusiastic stroke service that can react quickly to the needs of patients at all stages from onset to recovery.

Литература

Albers GW, Caplan LR, Easton DJ, et al. Transient ischemic attack: proposal for a new definition. N Engl J Med 2002; 347: 1713–16.

American Heart Association. http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=3004586 (accessed Sept 18, 2002).

Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for the prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71–86.

Bassetti C., Aldrich MS. Sleep apnoea in acute cerebrovascular diseases: final report on 128 patients. Sleep 1999; 22: 217–22.

Beral V., Banks E, Reeves G. Evidence from randomised trials on the long-term effects of hormone replacement therapy. Lancet 2002; 360: 942–44.

Bonita R., Broad J.D., Beaglehole R. Changes in stroke incidence and case-fatality in Auckland, New Zealand, 1981–91. Lancet 1993; 342: 1470–73.

Bradford A.L. Design of the Intravenous Magnesium Efficacy in Acute Stroke (IMAGES) trial. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000; 1: 184–90.

Bradley W.G. MR appearance of haemorrhage in the brain. Radiology 1993; 189: 15–26.

Brown R.D., Whisnant J.P., Sicks J.D., OFallon W.M., Wiebers D.O. Stroke incidence, prevalence, and survival: secular trends in Rochester, Minnesota, through 1989. Stroke 1996; 27: 373–80.

Burn J., Dennis M., Bamford J., Sandercock P., Wade D., Warlow C. Epileptic seizures after a first-ever stroke: the Oxfordshire Community Stroke Project. BMJ 1998; 315: 1582–87.

Carolei A., Marini C., Di Napoli M., et al. High stroke incidence in the prospective community-based LAquila registry (1994–1998): first years results. Stroke 1997; 28: 2500–06.

CAVATAS Investigators. Endovascular versus surgical treatment in patients with carotid stenosis in the Carotid and Vertebral Transluminal Angioplasty Study (CAVATAS): a randomised trial. Lancet 2001; 357: 1729–37.

Chen Z.M., Sandercock P., Pan H.C. et al. Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke a combined analysis of 40 000 randomized patients from the Chinese Acute Stroke Trial and the International Stroke Trial. Stroke 2000; 31: 1240–49.

Collins R., MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment, and the risks of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull 1994; 50: 272–98.

Coull B.M., Williams L.S., Goldstein L.B. et al. Anticoagulants and antiplatelet agents in acute stroke. Neurology 2002; 59: 13–22.

Counsell C., Dennis M., McDowall M., Warlow C. Predicting outcome after acute and subacute stroke: development and validation of new prognostic models. Stroke 2002; 33: 1041–47.

Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: meta-analyses of prospective studies. JAMA 1998; 279: 1477–82.

Danesh J., Lewington S. Plasma homocysteine and coronary heart disease: systematic review of published epidemiological studies. J Cardiovasc Risk 1998; 5: 229–32.

Danesh J. Coronary heart disease, Helicobacter pylori, dental disease, Chlamydia pneumoniae, and cytomegalovirus: meta-analyses of prospective studies. Am Heart J 1999; 138: S434–37.

Davis M., Hollymann C., McGiven M., Chambers I., Egbuji J., Barer D. Physiological monitoring in acute stroke. Age Ageing 1999; 28 (suppl 1): P45.

Donnan G.A., Davis S.M. Neuroimaging, the ischaemic penumbra, and selection of patients for acute stroke therapy. Lancet Neurol 2002; 1: 417–23.

Eastern Stroke and Coronary Heart Disease Collaborative Group. Blood pressure, cholesterol and stroke in eastern Asia. Lancet 1998; 352: 1801–07.

Ellekjaer H., Holmen J., Indredavik B., Terent A. Epidemiology of stroke in Inherred, Norway, 1994–1996: incidence and 30-day case-fatality rate. Stroke 1997; 28: 2180–84.

Feigin V.L., Lawes C.M.M., Bennett D.A., Anderson C.A. Stroke epidemiology: a review of population-based studies of incidence, prevalence, and case-fatality in the late 20th century. Lancet Neurol 2003; 2: 43–53.

Feigin V.L., Wiebers D.O., Whisnant P., OFallon W.M. Stroke incidence and 20-day case-fatality rates in Novosibirsk, Russia, 1982 through 1992. Stroke 1995; 26: 924–29.

Fernandes H.M., Gregson B., Siddique S., Mendelow A.D. Surgery in intracerebral hemorrhage: the uncertainty continues. Stroke 2000; 31: 2511–16.

Gilligan A.K., Markus R., Read S.J. et al. Baseline blood pressure but not early computed tomography changes predicts major haemorrhage in acute ischaemic stroke. Stroke 2002; 33: 2236–42.

Goldstein L.B. Novel risk factors for stroke: homocysteine, inflammation, and infection. Curr Atheroscler Rep 2000; 2: 110–14.

Gubitz G., Sandercock P. Stroke prevention: long term oral anticoagulation for people in sinus rhythm. In: Barton S, ed. Clinical evidence, issue 8. London: BMJ Publishing Group and the American College of Physicians–American Society of Internal Medicine, 2002. (Updated every 6 months).

Hankey G., Warlow C. Treatment and secondary prevention of stroke: evidence, costs and effects on individuals and populations. Lancet 1999; 354: 1457–63.

Hankey G.J., Sudlow C.L.M., Dunbabin D.W. Thienopyridines or aspirin to prevent stroke and other serious vascular events in patients at high risk of vascular disease? A systematic review of the evidence from randomized trials. Stroke 2000; 31: 1779–84.

Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131: 492–501.

Hassan A., Markus H.S. Genetics and ischaemic stroke. Brain 2000; 123: 1784–812.

Hawkins G.C., Bonita R., Broad J.B., Anderson N. Inadequacy of clinical scoring systems to differentiate stroke subtypes in population-based studies. Stroke 1995; 26: 1338–42.

Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7–22.

House A., Dennis M.S., Molyneux A., Warlow C., Hawton K. Emotionalism after stroke. BMJ 1989; 298: 991–94.

Huxley R., Neil A., Collins R. Unravelling the fetal origins hypothesis: is there really an inverse association between birthweight and subsequent blood pressure? Lancet 2002; 360: 659–65.

Internet Stroke Center. http://www.strokecenter.org/trials/ (accessed Feb 18, 2003).

Jamrozik K., Broadhurst R.J., Lai N., Hankey G.J., Burvill P.W., Anderson C.S. Trends in the incidence, severity, and short-term outcome of stroke in Perth, Western Australia. Stroke 1999; 30: 2105–11.

Johnston S.C., Gress D.R., Browner W.S., Sidney S. Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA. JAMA 2000; 284: 2901–906.

Jorgensen H.S., Plesner A.M., Hubbe P., Larsen K. Marked increase of stroke incidence in men between 1972 and 1990 in Frederiksberg, Denmark. Stroke 1992; 23: 1701–04.

Keavney B., McKenzie C., Parish S. et al. Large-scale test of hypothesised associations between the angiotensin-converting-enzyme insertion/deletion polymorphism and myocardial infarction in about 5000 cases and 6000 controls. Lancet 2000; 355: 434–42.

Keir S.L., Wardlaw J.M., Warlow C.P. Stroke epidemiology studies have underestimated the frequency of intracerebral haemorrhage: a systematic review of imaging in epidemiological studies. J Neurol 2002; 249: 1226–31.

Kittusamy P.K., Koenigsberg R.A., McCormick D.J. Abciximab for the treatment of acute distal embolization associated with internal carotid artery angioplasty. Catheter Cardiovasc Interv 2001; 54: 221–33.

Kolominsky.Rabas P.L., Sarti C., Heuschmann P.U. et al. A prospective community-based study of stroke in Germany–the Erlangen Stroke Project (ESPro): incidence and case fatality at 1, 3, and 12 months. Stroke 1998; 29: 2501–06.

Langhorne P., Pollock A. in conjunction with the Stroke Unit Trialists Collaboration. What are the components of effective stroke unit care? Age Ageing 2002; 31: 365–71.

Lauria G., Gentile M., Fassetta G. et al. Incidence and prognosis of stroke in the Belluno province, Italy: first-year results of a community-based study. Stroke 1995; 26: 1787–93.

Mas J..L. Patent foramen ovale and stroke. Pract Neurol 2003; 3: 4–11.

Murray C.J.L., Lopez A.D. The Global Burden of Disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020. Boston: Harvard University Press, 1996.

Patel S.C., Levine S., Tilley B.C. et al. Lack of clinical significance of early ischaemic changes on computed tomography in acute stroke. JAMA 2001; 286: 2830–38.

Pereira A.C., Doyle V.I., Howe F.A., Griffiths J.R., Brown M.M. The transient disappearance of cerebral infarction on T2 weighted MRI. Clin Radiol 2000; 55: 725–27.

PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033–41.

Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903–13.

Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13 000 strokes in 450 000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995; 346: 1647–53.

Ricci S, Celani MG, Righetti E. Clinical methods for diagnostic confirmation of stroke subtypes. Neuroepidemiology 1993; 13: 290–95.

Ronning O.M., Guldvog B. Should stroke victims routinely receive supplemental oxygen? Stroke 1999; 30: 2033–37.

Rothwell P.M., Eliasziw M., Gutnikov S.A. et al. Analysis of pooled data from the randomised controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Lancet 2003; 361: 107–16.

Rothwell P.M., Pendlebury S.T., Wardlaw J.M., Warlow C.P. A critical appraisal of the design and reporting of studies of imaging and measurement of carotid stenosis. Stroke 2000; 31: 1444–50.

Rothwell P.M., Warlow C.P. on behalf for the European Carotid Surgery Trialists Collaborative Group. Prediction of benefit from carotid endarterectomy in individual patients: a risk-modelling study. Lancet 1999; 353: 2105–10.

Rothwell P.M. The high cost of not funding stroke research: a comparison with heart disease and cancer. Lancet 2001; 357: 1612–16.

Sandercock P., Berge E., Dennis M. et al. A systematic review of the effectiveness, cost-effectiveness and barriers to implementation of thrombolytic and neuroprotective therapy for acute ischaemic stroke in the NHS. Health Technol Assess 2002; 6: 35–57.

Sarti C., Rastenyte D., Cepaitis Z., Tuomilehto J. International trends in mortality from stroke, 1968 to 1994. Stroke 2000; 31: 1588–601.

Saver J.L., Kidwell C.S., Hamilton S. et al. The field administration of stroke therapy: magnesium (FAST-MAG) phase 3 trial. 27th International Stroke Conference, 2002.

Scott J.F., Robinson G.M., French J.M., OConnell J.E., Alberti K.G.M.M., Gray C.S. Glucose potassium insulin infusions in the treatment of acute stroke patients with mild to moderate hyperglycaemia. Stroke 1999; 30: 793–99.

Scottish Intercollegiate Guidelines Network Publication No 36: Antithrombotic therapy, March 1999. http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/36/index.html (accessed July 27, 2003).

Scottish Intercollegiate Guidelines Network Publication No 62: Prophylaxis of venous thromboembolism, October 2002. http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/62/index.html (accessed July 27, 2003).

Scottish Intercollegiate Guidelines Network. http://www.sign.ac.uk/guidelines/index.html. (accessed March 18, 2003).

Smadja D., Cabre P., May F. et al. ERMANCIA: Epidemiology of stroke in Martinique, French West Indies–part I: methodology, incidence and 30-day case fatality rate. Stroke 2001; 32: 2741–47.

Sudlow C. Stroke prevention: blood pressure reduction. In: Barton S, ed. Clinical evidence, issue 8. London: BMJ Publishing Group and the American College of Physicians–American Society of Internal Medicine, 2002. (Updated every 6 months).

Sudlow C.L.M., Warlow C.P. for the International Stroke Incidence Collaboration. Comparable studies of the incidence of stroke and its pathological types: results from an international collaboration. Stroke 1997; 28: 491–99.

The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494–502.

The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Oxford: Update Software.

The Intercollegiate Working Party for Stroke. National clinical guidelines for stroke. London: Royal College of Physicians, 2002. Available at: www.rcplondon.ac.uk (accessed July 27, 2003).

Thrift A.G., Dewey H.M., Macdonell R.A.L., McNeil J.J., Donnan G.A. Incidence of the major stroke subtypes: initial findings from the North East Melbourne Stroke Incidence Study (NEMESIS). Stroke 2001; 32: 1732–38.

Vemmos K.N., Bots M.L., Tsibouris P.K. et al. Stroke incidence and case fatality in southern Greece: the Arcadia stroke registry. Stroke 1999; 30: 363–70.

Wardlaw J.M., Armitage P., Dennis M.S., Lewis S., Marshall I., Sellar R. The use of diffusion-weighted magnetic resonance imaging to identify infarctions in patients with minor strokes. J Stroke Cerebrovasc Dis 2000; 9: 70–75.

Wardlaw J.M., Keir S.L., Dennis M.S. The impact of delays in computed tomography of the brain on the accuracy of diagnosis and subsequent management in patients with minor stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 77–81.

Wardlaw J.M., Lewis S.C., Dennis M.S., Counsell C., McDowall M. Is visible infarction on computed tomography associated with an adverse prognosis in acute ischaemic stroke? Stroke 1998; 29: 1315–19.

Wardlaw J.M., Statham P.F.X. How often is haemosiderin not visible on routine MRI following traumatic intracerebral haemorrhage? Neuroradiology 2000; 42: 81–84.

Warlow C., Sudlow C., Dennis M., Wardlaw J., Sandercock P. Stroke. Lancet 2003; 362: 1211–24

Warlow C.P., Dennis M.S., van Gijn J. et al. A practical approach to the management of stroke patients. In: Stroke: a practical guide to management. Oxford: Blackwell Science, 2001: 414–41.

Warlow C.P., Dennis M.S., van Gijn J. et al. Preventing recurrent stroke and other serious vascular events. In: Stroke: a practical guide to management. Oxford: Blackwell Science, 2001: 653–722.

Warlow C.P., Dennis M.S., van Gijn J. et al. What caused this transient or persisting ischaemic event? In: Stroke: a practical guide to management. Oxford: Blackwell Science, 2001: 223–300.

Warlow C.P., Dennis M.S., van Gijn J. et al. What pathological type of stroke is it? In: Stroke: a practical guide to management. Oxford: Blackwell Science, 2001: 151–93.

Winkley J.M., Adams H.P. Jr. Potential role of abciximab in ischemic cerebrovascular disease. Am J Cardiol 2000; 85: 47C–51C.

Zweibel W.J. Duplex carotid sonography. In: Zweibel WJ, ed. Introduction to vascular ultrasonography, 3rd edn. Philadelphia: W B Saunders, 1992: 105–32.

Белоусов Ю.Б., Быков А.В., Григорьев В.Ю., Белоусов Д.Ю. Фармакоэкономический анализ использования клопидогреля у пациентов с нестабильной стенокардией. Качественная клиническая практика №2 2003 г. стр. 48-64

Antiplatelet Trialists Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. British Medical Journal. 1994;308:81-106.

www.rcplondon.ac.uk

www.sign.ac.uk/guidelines/index.html

www.strokecenter.org/trials

www.dcn.ed.ac.uk/csrg