Факторы, влияющие на течение инфекции вирусом гепатита С. Современное состояние проблемы

Институт трансплантологии и исскуственных органов МЗ РФ, Москва

С открытием в 1989 году вируса гепатита С (ВГС) группой американских исследователей под руководством Houghton M. началось интенсивное изучение ВГС-инфекции, обозначаемой ранее “Гепатит ни А, ни В”, передающийся парентерально [26]. Считается, что на долю ВГС в среднем по России приходится около 9,4 % от общего числа случаев вирусных гепатитов (1997 г.), но при этом ВГС обладая наиболее высоким хрониогенным потенциалом [1].

ВГС относится к семейству флавивирусов и представляет собой небольшой (30-40 нм в диаметре), покрытый оболочкой вирус. Геном представлен одноцепочечной положительно заряженной РНК, которая кодирует 3 структурных и 5 неструктурных белков вируса. К структурным относятся нуклеокапсидный белок (С-core) и гликопротеины оболочки (Е1–Е2). Неструктурную область представляет комплекс белков с ферментативной активностью (NS1, NS2, NS3, NS4, NS5). Наиболее консервативны С-протеин и NS5, гипервариабельны белки внешней оболочки Е1, Е2 и NS1. К каждому из белков вирусного полипротеина, структурных и неструктурных, вырабатываются антитела (анти-ВГС), обнаруживаемые в крови [3].

Характерными особенностями ВГС-инфекции являются: циркуляция вируса в крови в минимальных концентрациях и высокая степень гетерогенности ВГС, которая является причиной его слабой иммуногенности, не приводящей к выработке полноценного защитного иммунитета. В связи с этим не исключается возможность повторного инфицирования. Согласно разным классификациям определяют 6, 11 и более генотипов ВГС и более 80 субтипов. Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов. Так, в Японии, на Тайване и Китае преимущественно регистрируются генотипы 1b, 2а и 2b, тип 1b даже называют “японским”. В США преобладает 1а — “американский” генотип. На Ближнем Востоке и в Юго-Восточной Азии — 4-й генотип. В Европейских странах преобладают в основном 2-й и 3-й генотипы, в Южной Европе возрастает доля генотипа 1b. На Африканском континенте встречаются все генотипы. В Российской Федерации чаще всего регистрируется 1b, далее с убывающей частотой 3а, 1а и 2а [3].

Заболеваемость хроническим гепатитом С (ХГС) коррелирует с рас­пространенностью ВГС-инфекции. Распространен­ность ВГС-инфекции варьирует от 0.3% (Бельгия) [15] до 14,5% (Камерун) [45]. В мире насчитывается от 500 до 700 милли­онов носителей ВГС [14,16,53]. Средний возраст ВГС-инфицированных - 30-40 лет. По данным раз­личных авторов, у 60-90% инфицированных ВГС при естественном течении заболевания развиваются хронические заболевания печени: ХГС, цирроз печени С (ЦПС) [39,40]. Высокая степень хронизации, преимуще­ственно молодой возраст инфицированных ВГС и больных ХГС обусловливают серьезную соци­альную значимость ВГС-инфекции. Инфицирование вирусом гепатита С может привести к 3 исходам: к реконвалесценции, к ХГС и к циррозу печени, приводящему к терминальному поражению печени (ТПП).

Естественное течение ХГС может варьировать, в частности, выделяются три основных клинических варианта: с частыми обострениями (рецидивирующее течение), медленно прогрессирующее без обо­стрении и бессимптомное. Для первого характерны флюктуирующие уровни сывороточных АЛТ и ВГС ДНК, вариабельность гистологической картины. Второй вариант характеризуется незначительным по­вышением уровня трансаминаз сыворотки; как пра­вило. ВГС ДНК обнаруживается в сыворотке дли­тельное время, гистологическая картина также вариабельна [16]. О бессимптомном течении ХГС обычно упоминают при обсуждении так называемого "здорового носительства" ВГС, хотя терминологичес­ки последнее, по мнению некоторых авторов, несос­тоятельно и не может отражать истинного состояния инфицированного ВГС, поскольку нормальный уро­вень АЛТ не является критерием отсутствия актив­ности процесса в печени, а при морфологическом исследовании ткани печени "здоровых носителей" чаще выявляются изменения, характерные как для ХГ различной степени активности, так и, в ряде случаев, для ЦП [5].

Прогрессирование ХГС считается медленным. На фоне скудной симптоматики или полного отсут­ствия последней средний период от предполагаемого времени инфицирования до установления диагноза ХГС занимает, в среднем, до 10 лет [6,30]. У 30-60% больных ХГС в последующие 10-30 лет формируется ЦП [34,46]. Больные ЦПС имеют высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) после появления при­знаков формирования ЦП. Ранее считалось, что до 70% случаев ГЦК обусловлено инфицированием ВГС [34], однако последние данные свидетельству­ют о том. что ВГС является причиной ГЦК в 15-20% случаев [16,46]. В исследовании, проведенном S. Hadziyannis и соавт., было проанализировано 503 случая ГЦК (у жителей Англии, Франции, Германии. Греции, Италии и Испании). У 40% больных ГЦК выяв­лялись антитела к ВГС, причем репликация ВГС с преоб­ладанием генотипа 1Ь (80%) имела место в 89% случаев в этой группе. ВГС ДНК в ткани печени была обнаружена у 78% больных с ГЦК [22].

Персистенция вируса у большинства инфициро­ванных HCV находит отражение в преходящем по­вышении уровней трансаминаз сыворотки по проше­ствии полугода и более после предполагаемого мо­мента инфицирования ВГС [5,10]. Некоторыми ав­торами предлагается упрощенный анализ моделей изменения уровней АЛТ в качестве прогностическо­го фактора хронизации вирусного гепатита С: само­стоятельное разрешение ОВГС с низкой вероятнос­тью хронизации предполагается, если исходно на­блюдается очень высокий уровень сывороточной АЛТ (пик) с последующим быстрым снижением до нормальных значений. В том случае, когда наблю­даются множественные подъемы и снижения до нор­мы уровней АЛТ (флюктуация), обычным представ­ляется исход в ХГС. При образовании "плато" в уровне сывороточной АЛТ, находящегося выше гра­ницы нормы, речь несомненно идет о хронизации печеночного процесса [10, 60]. Ряд исследователей в качестве прогностического маркера перехода хронического гепатита в цирроз предлагают использовать величину отношения уровня АСТ к уровню АЛТ: индекс АСТ/АЛТ. При значении данного индекса выше или равным 1 с высокой степенью вероятности можно говорить о степени развитии фиброзных изменений в печени [49,55].

Tassopoulos N. и соавторы, например, считают, что благоприятное течение вирусного гепатита С связано с молодым возрастом (до 40 лет), мужским полом, использованием наркотиков в анамнезе, низким уровнем сывороточной РНК вируса и наличием 1b генотипа вируса [59].

Naito M и соавторы, исследовавшие изменение уровня РНК ВГС в сыворотке в течение ВГС-инфеции также показали, что наличие высокого уровня репликации ВГС напрямую ассоциировано с прогрессированием гепатита и переходом его в хроническую стадию [43]. Pontisso P и соавторы показали, для асимптомной инфекции ВГС характерно отсутствие выраженных флуктуации уровня РНК ВГС в крови [51].

В тоже время Adinolfi LE и соавторы. не смогли установить связь между степенью фиброза и переходом хронического гепатита в цирроз и генотипом вируса гепатипа С [4].

По данным Vince A и соавторов по сравнению с носительством генотипов 1а, 2,3,4 наличичие генотипа 1b ассоциировано с более высоким уровнем виремии, большей продолжительностью заболевания и тяжестью печеночных изменений. Японскими исследователями было также установлено достоверное увеличение случаев цирроза печение у носителей генотипа 1в [64].

Влияние генотипа ВГС на естественное течение ХГС проанализировали Martinot-Peignoux M и соавторы (Франция) при наблюдении за 1872 пациентами c хроническим гепатитом C в течение 1989-1997 гг. Пациенты с генотипом 1b чаще имели гистологическое ухудшение в биоптатах. Однако, по их мнению большую роль в развитии цирроза играет пожилой возраст больного и время носительства инфекции [38]. По данным группы американских ученых под руководством Blatt LM, обследовавших более 6 тысяч больных хронических гепатитом С неблагоприятное течение гепатита у больных, имеющих генотип 1, четко ассоциируется с более высоким уровнем сывороточной РНК вируса [9]. В настоящее время к неблагоприятному фактору, влияющему на течение гепатита и эффективность терапии интерфероном относят высокий уровень гамма-глютамилтранспептидазы [27] .

Как оказалось, на естественное течение ВГС-инфекции могет оказывать влияние большое количество самых разнообразных факторов. Так, Ведяковым А.М. и соавторами было показано что у больных, получающих терапию программным гемодиализом по поводу хронической почечной недостаточности и серопозитивных по антитам к ВГС , РНК ВГС обнаруживалась реже чем в контрольной группе па­циентов не получавших гемодиализ, но позитивных по антителам к вирусу гепатита С (67% и 90% соответственно). Уровни вирусной нагрузки в группе гемо­диализных больных были достоверно ниже (р<0,01) по сравнению с контрольной группой [2]. Эти данные согласуются с результатами, полученными Angelico M и соавторами, которые установили достоверное снижение уровня вирусной РНК в крови сразу после процедуры гемодиализа, сохранявшееся до 3 недель [8].

По мнению авторов данной работы, объяснить подобное уменьшение количества РНК ВГС после процедуры гемодиализа можно высокой фильтрующей способностью использованных фильтров [8].

Однако, по нашему мнению следует учитывать и тот факт что в результате процедуры гемодиализа происходит дегрануляция полиморфноядерных лейкоцитов с последующим выбросом таких продуктов дегрануляции как миелопероксидаза, эластаза и лактоферрин. Так по данным разных авторов уровень лактоферрина в крови после процедуры гемодиализа возрастает в 2-4 раза по сравнению с исходным [21,25]. Японские исследователи не исключают и возможность деструкции частиц ВГС в результате процедуры гемодиализа [47]. Возможно в данном случае велика роль высвобождающегося лактоферрина, который как было показано в исследований Ikeda M и соавторов ингибирует способность ВГС инфицировать гепатоциты in vitro [28,29]. По данным, полученным Yi M лактоферрин обладает высокой способностью связывать E1 и E2- белки ВГС как in vitro так и in vivo [68].

И уже первая попытка использовать лактоферрин в терапевтических целях у больных ХГС дала обнадеживающие результы [58].

Заслуживают внимания и сообщения о роли других сывороточных белков в оценке тяжести и прогноза ВГС-инфекции. Kittl EM и соавторы показали, что у пациентов с тяжелым течением данной инфекции повышается уровень гликопротеина [33]. 90K/Mac-2BP, относящегося к группе опухолевых секретируемых антигенов. Считается, что данный белок является лигандом для галактина-3 и участвует во многих иммунологических механизмах: повышает активность киллерных лимфоцитов, продукцию лимфокинов, а также подавляет опухолевый рост [35,52,62]. При тенденции перехода ХГС к циррозу печени и гепатокарциноме уровень данного белка резко возрастает [12,].

В настоящий момент имеются предположения об ассоциации оксидативного стресса с различными вирусными инфекциями. В этой связи у носителей ВГС, носителей вируса гепатита В и у здоровых лиц Nakashima T и соавторы исследовали уровень белка тиоредоксина, содержащего тиоловую группу и являющего стрессорным маркером. Повышенная концентрации данного белка была отмечена только в группе больных ВГС [44]. При этом уровень тиоредоксина достоверно коррелировал с уровнем сывороточного ферритина и со степенью печеночного фиброза и достигал максимальных значений у больных гепатокарциномой. Пациенты с высоким уровнем тиоредоксина отличались плохой отвечаемостью на интерферонотерапию [57].

В настоящий момент отмечена связь между повышенным уровнем в крови липопротеинов низкой плотности и положительным ответом на лечение интерфероном [41,65]. Fabris C и соавторы показали, что у пациентов, больных хроническим гепатитом В или С имеется корреляция между уровнем липидов в крови и уровнем интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей-a - цитокинов, обладающих антивирусной активностью. Кроме того, высказываются предположения о ингибирующем влиянии липопротеинов низкой плотности на связыванис ВГС с клеточными рецепторами [42].

Механизм развития ХГС до сих пор остается не ясным [14,37 ]. Помимо прямого цитопатического эф­фекта ВГС большое значение имеют механизмы, опосредованные состоянием внутренней среды ("факторы хозяина"). Единодушно признается существование обоих патогенетических факторов, однако разные авторы придерживаются разных точек зрения на удельный вес и преоблада­ние каж

http://www.infectology.ru